Il territorio del Comune di S. Giovanni in Persiceto fu abitato, almeno nella parte alta (meridionale), fin dalla preistoria: per esempio, sono presenti resti dell'antica civiltà del bronzo e della prima età del ferro; sulla base della tradizione classica e della toponomastica si ritiene certa la presenza di comunità galliche. L'occupazione del territorio da parte dei Romani è testimoniata dalle superstiti tracce della centuriazione (II sec. a. C.); non esiste invece traccia o testimonianza di un centro abitato: si può ipotizzare l'esistenza di un vicus, non certo di un oppidum.

Sul Persicetano nell'epoca tardoromana le fonti storiche sono mute o pressoché inesistenti: forse le nostre terre e le nostre popolazioni furono toccate dalle invasioni barbariche, certamente dalle alluvioni, le cui conseguenze sono ancora evidenti nella zona ad est della città. Le terre abbandonate tornarono paludose e boscose, fino a quando, sotto il dominio dell'Esarcato di Ravenna, non furono riprese le opere di contenimento delle acque. In epoca bizantina attraversò il territorio una linea difensiva eretta contro i Longobardi, i quali tuttavia, con Liutprando, intorno al 727, la sfondarono ed occuparono, tra gli altri, il castrum Persiceta (prima di quell'anno il toponimo non è documentato). È probabile che risalga ad epoca longobarda la caratteristica forma urbis del vecchio nucleo della città: il Borgo Rotondo.

Caduto il regno longobardo (774) il distretto altomedioevale di Persiceto (poi San Giovanni in Persiceto) appartenne a lungo al Contado di Modena che si estendeva fino al Samoggia; sul territorio persicetano esercitò la propria supremazia l'Abbazia di Nonantola; ma si può ritenere che già nel IX secolo esso passasse al Contado bolognese: infatti è probabile che verso la metà di quel secolo sorgesse la pieve di San Giovanni ad opera dei vescovi di Bologna. Risalgono forse a quell'epoca le prime concessioni ai persicetani di vaste estensioni di terreni incolti e paludosi ad meliorandum da parte degli abati di Nonantola (parte occidentale) e dei vescovi bolognesi (parte orientale): terreni che costituiranno i beni della futura Partecipanza agraria.

Dopo un breve periodo di autonomia (tra il sec. XI e il sec. XII), il Comune di S. Giovanni in Persiceto passò sotto il dominio politico di Bologna, della quale seguì poi le sorti: fu pertanto soggetto alla signoria dei Pepoli, dei Visconti, dei Bentivoglio e, all'inizio del sec. XVI, fu assoggettato definitivamente al dominio pontificio. Il 'castello' o 'terra' di S. Giovanni in Persiceto nei secc. XIII e XIV si ampliò con la formazione di una seconda cerchia fuori del Borgo Rotondo e con la creazione di altri borghi esterni, circondati, come il castello, da fosse, palancati e porte; ma, a causa della ribellione dei Persicetani, fin dal secondo decennio del Quattrocento il maggior Consiglio di Bologna deliberò di distruggere i borghi esterni e i relativi palancati, di colmare le fosse e di abbattere tutte le costruzioni che potessero servire da fortilizio; i borghi furono distrutti soltanto nel 1481, durante la signoria di Giovanni Il Bentivoglio, mentre negli anni successivi il castello fu munito di nuovi bastioni e terrapieni assumendo la forma rimasta poi fondamentalmente invariata per circa quattro secoli; si deve al Bentivoglio anche la costruzione, verso la fine del sec. XV e su disegno di Gaspare Nadi, del vasto palazzo che nel 1612 fu acquistato dalla comunità e che, più volte modificato, è ancora oggi adibito a residenza municipale.

Negli ultimi lustri del dominio bentivolesco fu avviata l’escavazione del Cavamento, un collettore delle acque dei terreni bassi di S. Agata, Crevalcore e S. Giovanni in Persiceto: vaste zone del territorio persicetano settentrionale divennero coltivabili e abitabili, tanto che nell'ultimo trentennio del cinquecento fu costruita una nuova chiesa e istituita la nuova parrocchia di San Matteo della Decima. Per riconoscenza, a Giovanni Il Bentivoglio i Persicetani donarono una vasta pezza di terreno, sulla quale sorse poi la villacastello "La Giovannina".